保持清醒：令人惊讶的有效治疗抑郁症的方法

发生事情的第一个迹象是安吉丽娜的手。当她用意大利语与护士聊天时，她开始用手指示意，戳刺，塑造和盘旋空气。随着时间的流逝，安吉丽娜（Angelina）变得越来越生气勃勃，我注意到她的嗓音充满了音乐，我敢肯定她早就不在了。她额头上的线条似乎正在柔和，嘴唇的pur缩和伸展以及眼睛的皱纹尽我所能告诉我有关其精神状态的信息。

正当我的身体开始关闭时，安吉丽娜（Angelina）即将复活。现在是凌晨2点，我们坐在米兰精神病房灯火通明的厨房里，吃着意大利面。我的眼睛后面隐隐作痛，我一直在分区，但安吉丽娜至少要再睡17个小时，所以我要整整一个晚上。万一我怀疑她的决心，安吉丽娜（Angelina）摘下眼镜，直视我，然后用拇指和食指拉开眼睛周围起皱，浅灰色的皮肤。 “ Occhi aperti，”她说。睁开眼睛。

这是三分之二的安吉丽娜被故意剥夺睡眠的第二个夜晚。对于过去两年来一直处于严重的，严重的抑郁症中的躁郁症患者来说，这听起来似乎是她最后需要的东西，但是安吉丽娜（Angelina）和治疗她的医生希望这将是她的救赎。几十年来，米兰圣拉斐尔医院精神病学和临床心理生物学部门负责人Francesco Benedetti一直在研究所谓的唤醒疗法，将其与强光照射和锂结合使用，作为治疗抑郁症的药物失败了结果，美国，英国和其他欧洲国家的精神科医生开始引起关注，并在其自己的诊所中推出了多种形式。这些“计时疗法”似乎可以通过启动缓慢的生物钟来发挥作用。在这样做的同时，他们也为抑郁症的潜在病理学以及更一般的睡眠功能提供了新的思路。

Benedetti说：“睡眠剥夺确实对健康人和抑郁症患者产生相反的影响。”如果您健康但没有睡觉，就会感到心情不好。但是，如果您情绪低落，可能会立即改善情绪和认知能力。但是Benedetti补充说，有一个陷阱：一旦您入睡，赶上那些错过的睡眠时间，您就有95％的机会复发。

睡眠剥夺的抗抑郁作用于1959年在德国的一份报告中首次发表。这吸引了来自德国图宾根的年轻研究员Burkhard Pflug的想像力，他在博士学位论文和随后的1970年代的研究中研究了这种作用。通过有系统地剥夺沮丧的人们的睡眠，他证实了整夜不眠可以使他们摆脱抑郁。

贝内代蒂（Benedetti）在1990年代初成为一名年轻的精神科医生，对此想法产生了兴趣。百忧解是几年前才推出的，在治疗抑郁症方面掀起了一场革命。但是这类药物很少在双相情感障碍患者身上进行过测试。从那以后，苦涩的经验告诉Benedetti，无论如何，抗抑郁药对患有双相抑郁症的人基本上无效。

他的病人迫切需要替代方案，而他的主管Enrico Smeraldi对此很有想法。在阅读了一些有关唤醒疗法的早期论文后，他在自己的患者身上测试了他们的理论，并取得了积极的成果。 “我们知道它奏效，”贝内代蒂说。具有这些可怕历史的患者立即康复。我的任务是找到一种使他们保持健康的方法。”

因此，他和他的同事们向科学文献求助。少数美国研究表明，锂可能会延长睡眠不足的影响，因此他们对此进行了研究。他们发现，三个月后评估，服用锂的患者中有65％表现出对睡眠剥夺的持续反应，而未服用这种药物的患者中只有10％。

由于即使打na睡也会破坏治疗效果，因此他们也开始寻找使患者在夜间保持清醒的新方法，并从航空医学中汲取了灵感，在航空医学中，明亮的光线被用于使飞行员保持警觉。这也将剥夺睡眠的影响扩展到与锂相似的程度。

Benedetti说：“我们决定为他们提供整个包装，效果非常出色。”到1990年代后期，他们已经开始接受三重时间疗法的常规治疗：睡眠不足，锂和光。睡眠剥夺将每隔一个晚上发生一次，一周，每天早晨在30分钟的强光下照射将持续另外两周，这一方案一直持续到今天。 Benedetti说：“我们可以认为它不是剥夺睡眠的人，而是将睡眠-觉醒周期从24小时延长到48小时”。 “人们每两晚上床睡觉，但是当他们上床睡觉时，他们可以睡多久。”

San Raffaele医院于1996年首次采用三重计时疗法。从那时起，它已治疗了近一千名双相抑郁症患者-其中许多人对抗抑郁药没有反应。结果不言而喻：根据最新数据，耐药性双相抑郁症患者中有70％在第一周内对三联计时疗法做出了反应，而55％的患者在一个月后抑郁症得到了持续改善。

尽管抗抑郁药（如果起作用）可能需要一个月以上的时间才能发挥作用，同时可能增加自杀的风险，但时序疗法通常会导致自杀念头的持续持续减少，即使只是一整夜的睡眠剥夺也是如此。

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30年前，安吉丽娜（Angelina）在30多岁时首次被诊断出患有躁郁症。诊断是在经历了一段紧张的时期之后：她的丈夫正面临法庭的工作，他们担心有足够的钱来养活自己和孩子。安吉丽娜陷入了持续近三年的萧条。从那以后，她的情绪一直在波动，但她的情绪却经常下降。她服用了大量的药物-抗抑郁药，情绪稳定剂，抗焦虑药和安眠药-她不喜欢这些药物，因为它们使她感觉像患者一样，尽管她承认这就是她的本意。

她说，如果我三天前见过她，我不太可能认出她。她不想做任何事，停止洗头或化妆，她发臭。她对未来也感到非常悲观。在失去睡眠的第一个晚上之后，她感到精力充沛，但是在恢复睡眠后，这种情绪在很大程度上减弱了。即使如此，今天她仍然有足够的动力去期待我的到访。我称赞她的外表，她拍了拍染成金色的波浪，感谢我的注意。

凌晨3点，我们搬到明亮的房间，进入就像被运送到中午。明亮的阳光从头顶的天窗射进来，落在五把扶手椅上，靠在墙上。当然，这是一种错觉-蓝天和灿烂的阳光不过是有色塑料和非常明亮的光线-但效果还是令人振奋的。我可能在中午坐在太阳椅上；唯一缺少的是热量。

当我七个小时前在口译员的帮助下对她进行采访时，安吉丽娜的脸在她回答时仍然毫无表情。现在，凌晨3.20，她在微笑，甚至开始与我进行英语对话，她声称自己不会讲话。黎明时分，安吉丽娜（Angelina）告诉我她开始写的家庭史，她想再次与她会面，并邀请我和她一起住在西西里岛。

像整夜保持清醒一样简单的事情如何带来这种转变？揭开这种机制并不容易：我们仍然不完全了解抑郁症的本质或睡眠功能，这两者都涉及大脑的多个区域。但是最近的研究已经开始产生一些见识。

与健康人相比，抑郁症患者的睡眠和清醒期间的大脑活动看起来有所不同。在白天，来自昼夜节律系统（我们的内部24小时生物钟）的唤醒信号被认为可以帮助我们抵抗睡眠，而在夜间，这些信号会被促进睡眠的信号所取代。我们的脑细胞也以循环的方式工作，在清醒时响应刺激而变得越来越兴奋，而当我们睡觉时这种兴奋性就会消散。但是在患有抑郁症和躁郁症的人中，这些波动似乎会减弱或消失。

抑郁症还与荷尔蒙分泌和体温的每日节律改变有关，疾病越严重，破坏程度越大。像睡眠信号一样，这些节律也受人体昼夜节律系统驱动，而昼夜节律系统本身由一组相互作用的蛋白质驱动，这些蛋白质由“时钟基因”编码，并在一天中以有节奏的方式表达。它们驱动数百种不同的细胞过程，使它们能够彼此保持时间并打开和关闭。昼夜节律时钟在您身体的每个细胞（包括脑细胞）中滴答作响，它们由称为视交叉上核的大脑区域协调，该区域对光作出反应。

“当人们感到严重沮丧时，他们的昼夜节律往往会很平坦；他们并没有得到褪黑激素通常在晚上升高的反应，而且皮质醇水平一直很高，而不是在傍晚和黑夜都下降。”目前正在进行唤醒疗法的试用。

从抑郁中恢复与这些周期的正常化有关。 Benedetti说：“我认为抑郁可能是这种昼夜节律和大脑动态平衡基本趋于平坦的后果之一。” “当我们睡眠剥夺抑郁的人时，我们将恢复这种周期性过程。”

但是如何恢复呢？一种可能是，沮丧的人只需要增加睡眠压力就可以启动缓慢的系统。睡眠压力（我们对睡眠的渴望）被认为是由于腺苷在大脑中逐渐释放而产生的。它整日堆积，并附着在神经元上的腺苷受体上，使我们感到昏昏欲睡。触发这些受体的药物具有相同的作用，而阻止它们的药物（例如咖啡因）使我们感到更加清醒。

为了研究这个过程是否可以支撑长时间的清醒的抗抑郁作用，马萨诸塞州塔夫茨大学的研究人员对患有抑郁症症状的小鼠进行了研究，并给予了高剂量的触发腺苷受体的化合物，以模仿睡眠剥夺过程中发生的情况。 12小时后，通过强迫游泳或被尾巴悬吊而试图逃脱的时间长短，小鼠得到了改善。

我们还知道，睡眠不足会对抑郁的大脑产生其他影响。它促进了有助于调节情绪的区域中神经递质平衡的变化，并恢复了大脑情绪处理区域的正常活动，从而增强了它们之间的联系。

正如Benedetti和他的团队发现的那样，如果唤醒疗法启动了缓慢的昼夜节律，锂和光疗似乎可以帮助维持这种节奏。多年以来，锂一直被用作情绪稳定剂，但尚无人真正了解其运作方式，但我们知道锂会增强一种称为Per2的蛋白质的表达，该蛋白质可驱动细胞中的分子时钟。

同时，已知明亮的光会改变视交叉上核的节律，并更直接地增强大脑情绪处理区域的活动。实际上，美国精神病学协会指出，光疗法在治疗非季节性抑郁症方面与大多数抗抑郁药一样有效。

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尽管在对抗双相情感障碍方面取得了令人鼓舞的结果，但唤醒疗法在其他国家却很缓慢地流行。南伦敦和Maudsley NHS基金会信托基金的心理医生顾问David Veale表示：“您可能会愤世嫉俗，并说这是因为您无法申请专利。”

当然，本尼迪蒂从未获得过资助进行计时疗法的药物。取而代之的是，直到最近，他一直依靠政府供资，而政府供不应求。他目前的研究由欧盟资助。他开玩笑说，如果他遵循接受行业资金对患者进行药物试验的常规途径，他可能就不会住在两居室公寓里并驾驶1998年的本田思域。

药物解决方案的偏向使计时疗法对许多精神科医师而言都不受欢迎。 Veale说：“很多人对此一无所知。”

也很难找到适合睡眠不足或强光照射的安慰剂，这意味着尚未进行大型，随机，安慰剂对照的计时疗法试验。因此，人们对它的实际效果持怀疑态度。 “尽管人们的兴趣在增加，但我认为尚未常规使用基于这种方法的许多治疗方法-证据需要更好，并且在实施诸如睡眠剥夺等方面存在一些实际困难，” John Geddes教授说。牛津大学的流行病学精神病学。

即便如此，人们对计时疗法基础过程的兴趣也开始散布。 Geddes说：“对睡眠和昼夜节律系统生物学的洞察力现在为治疗发展提供了有希望的目标。” “这不仅仅限于药物-通过心理治疗来瞄准睡眠也可能有助于甚至预防精神障碍。”

在英国，美国，丹麦和瑞典，精神科医生正在研究计时疗法以治疗一般性抑郁症。 Veale说：“到目前为止，已经进行的许多研究都非常小。” Veale目前正在伦敦莫兹利医院进行可行性研究。 “我们需要证明这是可行的，并且人们可以坚持下去。”

到目前为止，已经进行的研究产生了不同的结果。丹麦哥本哈根大学研究非药物方法治疗抑郁症的克劳斯·马丁尼（Klaus Martiny）发表了两项研究，探讨睡眠剥夺以及每天早晨的明亮光线和规律的就寝时间对普通抑郁症的影响。在第一个研究中，有75位患者接受了抗抑郁药度洛西汀联合计时疗法或日常锻炼。在第一周后，计时疗法组中有41％的症状减半，而运动组中则为13％。在29周时，有62％的唤醒疗法患者没有症状，而运动组的这一比例为38％。

在马蒂尼（Martiny）的第二项研究中，对抗抑郁药没有反应的重度抑郁症住院患者获得了与他们正在接受的药物和心理治疗相同的计时疗法。一周后，尽管在随后的几周中，对照组赶上了标准疗法组，但与接受标准治疗的组相比，其改善显着更多。

尚无人将抗抑郁药与醒脑疗法相提并论。也没有单独针对强光疗法和锂进行过测试。但是，即使只对少数人有效，许多抑郁症患者-甚至是精神科医生-可能会发现无药治疗的想法很有吸引力。

纽约哥伦比亚大学临床精神病学教授乔纳森·斯图尔特（Jonathan Stewart）说：“我是一个靠推丸为生的人，它仍然吸引我去做一些不涉及药丸的事情。”纽约州精神病学研究所的治疗试验。

与本尼迪蒂不同，斯图尔特只让患者醒了一晚：“我看不到有很多人同意在医院住三晚，这也需要大量的护理和资源，”他说。取而代之的是，他使用一种称为“睡眠阶段提前”的方法，即在睡眠不足的夜晚之后的几天中，系统地提出患者入睡和醒来的时间。到目前为止，斯图尔特已经使用该方案治疗了大约20名患者，其中12名已显示出反应-其中大多数是在第一周内。

它也可以起到预防作用：最近的研究表明，父母设定（并设法强迫）更早就寝的青少年，患抑郁症和自杀念头的风险较小。像光疗和睡眠剥夺一样，确切的机制尚不清楚，但是研究人员怀疑，睡眠时间与自然光-黑暗周期之间的紧密配合很重要。

但是到目前为止，睡眠阶段的进展尚未达到主流。而且，斯图尔特接受，这并不适合所有人。 “对于那些为之努力的人，这是一个奇迹般的治疗方法。但是正如百忧解并不能使每个人都能更好地做到这一点，也没有。”他说。 “我的问题是，我事先不知道会为谁提供帮助。”

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抑郁症可以打击任何人，但越来越多的证据表明，遗传变异会破坏昼夜节律系统，使某些人更容易受到伤害。几种时钟基因变异与患情绪障碍的风险增加有关。

压力会使问题变得复杂。我们对它的反应很大程度上是由皮质醇激素介导的，皮质醇受到严格的昼夜节律控制，但是皮质醇本身也直接影响我们的昼夜节律时钟的时间。因此，如果您的时钟较弱，那么增加的压力负担可能足以使系统崩溃。

的确，您可以通过反复使小鼠遭受有害刺激（例如电击）来触发它们的抑郁症状，这种刺激使他们无法逃脱，这种现象被称为学习无助。面对这种持续的压力，这些动物最终只会放弃并表现出类似抑郁的行为。当加利福尼亚大学圣地亚哥分校的精神病医生戴维·韦尔什（David Welsh）分析患有抑郁症状的小鼠的大脑时，他发现了大脑奖励回路的两个关键区域的昼夜节律紊乱-该系统与抑郁症密切相关。

但是威尔士人也表明，昼夜节律系统本身会引起抑郁症的症状。当他拿起健康的老鼠并敲除大脑主钟中的一个关键时钟基因时，它们看起来就像他先前研究的沮丧老鼠一样。威尔士说：“他们不需要学会变得无助，他们已经无助了。”

因此，如果昼夜节律紊乱可能是导致抑郁的原因，那么该如何预防而不是治疗呢？是否有可能加强您的昼夜节律时钟以增强心理适应能力，而不是通过放弃睡眠来缓解抑郁症状？

马蒂尼（Martiny）这么认为。他目前正在测试是否保持更规律的每日时间表可以防止他沮丧的住院病人一旦康复并从精神病房中释放出来，就不会复发。他说：“通常是在麻烦来临时。” “他们一出院，他们的抑郁情绪就会再次恶化。”

彼得（Peter）是一位来自哥本哈根的45岁护理助手，自十几岁起就与抑郁症作斗争。像安吉丽娜（Angelina）和许多其他患有抑郁症的人一样，他的第一集经历了一段时间的紧张和动荡。他的妹妹或多或少地将他抚养长大，在他13岁时就离开了家，给他留下了一个无趣的母亲和一个父亲，父亲也患有严重的抑郁症。此后不久，他的父亲因癌症去世-这是另一场震惊，因为他一直到他去世前的一周才隐瞒自己的预后。

彼得的抑郁症使他住院了6次，其中包括去年4月的一个月。他说：“从某些方面来说，住院是一种解脱。”然而，他对这对他七岁和九岁的儿子的影响感到内gui。 “我最小的男孩说他每天晚上在医院里哭，因为我当时没有在拥抱他。”

因此，当马丁尼（Martiny）向彼得（Peter）告知他刚刚开始招募的研究时，他欣然同意参加。这项被称为“昼夜节律强化疗法”的想法是，通过鼓励人们规律的睡眠，唤醒，进餐和运动时间，并促使他们在户外暴露更多的时间来加强昼夜节律。

彼得在五月份离开精神病房后的四个星期里，他戴着一种追踪他的活动和睡眠的设备，并完成了定期的情绪问卷调查。如果他的日常工作有任何偏差，他会接到电话，以查找发生了什么事。

当我遇见彼得时，我们开玩笑说他眼中的棕褐色。显然，他一直在认真对待建议。他笑着说：“是的，我要到户外去公园，如果天气晴朗，我带孩子们去海滩，散步或去操场，因为那样的话，我会得到一些光线，这会改善我的心情。”

这些并不是他所做的唯一更改。现在，他每天早上6点起床，以帮助妻子和孩子们在一起。即使他不饿，他也吃早餐：通常，酸奶和牛奶什锦早餐。他不小睡，而是试图在晚上10点之前上床睡觉。如果彼得晚上醒来，他会练习正念-他在医院接受的一种技巧。

马蒂尼（Martiny）在他的计算机上提取彼得的数据。它证实了向早睡和苏醒时间的转变，并显示出他的睡眠质量有所改善，这可以从他的情绪得分中得到反映。他出院后立即平均得到10分中的6分。但是两周后，他们的平均分上升到了8s或9s，有一天，他甚至管理了10分。6月初，他回到了工作岗位。在养老院，他每周工作35个小时。他说：“拥有套路确实对我有所帮助。”

到目前为止，马蒂尼（Martiny）已招募了20名患者进行试验，但他的目标是120名；因此，现在还不知道有多少人会以与彼得相同的方式做出反应，或者甚至如果保持他的心理健康还为时过早。即便如此，越来越多的证据表明良好的睡眠习惯可以帮助我们改善心理健康。根据发表在 柳叶刀精神病学 2017年9月，这是迄今为止最大的一项心理干预随机试验，失眠症患者接受了为期十周的认知行为治疗以解决他们的睡眠问题，结果导致妄想症和幻觉体验持续减少。他们还经历了抑郁和焦虑症状的改善，噩梦减少，心理健康和日常功能得到改善，并且他们在试验过程中不太可能出现抑郁发作或焦虑症。

睡眠，日常活动和白天。这是一个简单的公式，很容易理解。但是，想象一下它是否真的可以减少抑郁症的发生率，并帮助人们更快地康复。它不仅可以改善无数生活的质量，还可以节省卫生系统的钱。

对于唤醒疗法，Benedetti警告说，这不是人们应该在家中自行管理的事情。特别是对于患有躁郁症的人来说，存在引发躁狂症发作的风险-尽管根据他的经验，这种危险要小于服用抗抑郁药所引起的危险。使自己整夜保持清醒也很困难，并且一些患者会暂时滑入抑郁症或进入情绪混杂状态，这很危险。 Benedetti说：“当事情发生时，我想在那里和他们谈论。”混合州通常在自杀未遂之前。

与安吉丽娜（Angelina）睡了一夜后的一个星期，我打电话给贝内代蒂（Benedetti）检查她的进度。他告诉我，在第三次睡眠剥夺之后，她的症状得到了完全缓解，并与丈夫一起返回西西里岛。那一周，他们将迎来结婚50周年纪念日。当我问她是否认为丈夫​​会注意到她的症状有任何变化时，她说她希望他会注意到她的外表发生变化。

希望。在她度过了一半以上的生命后，我怀疑它的归来是所有礼物中最珍贵的周年纪念礼物。